De afgelopen maanden dook het diverse keren op in het nieuws: Covid-19 zou rokers minder raken dan niet-rokers. Opmerkelijk, want roken staat niet bepaald bekend om z’n positieve gevolgen voor je luchtwegen. Esther Croes van het Trimbos-instituut zocht uit hoe het ECHT zit.

Wetenschappers onderzoeken al geruime tijd of rokers vatbaarder zijn voor infecties. Ze komen vaak tot min of meer dezelfde conclusie: als roker ben je vatbaarder voor een infectie. Punt. Met name bij luchtweginfecties is de roker vaker aan de beurt.

Of het nou een virus is of een bacterie die binnendringt – een roker heeft meer kans op een snottebel, griep of een longontsteking.

De reden?

Simpel gezegd: roken verzwakt je immuunsysteem.

Geen bewijs

Is SARS-CoV-2 dan de grote uitzondering op de regel?

Esther Croes van het Trimbosinstituut stelt dat er op dit moment geen bewijs is daarvoor.

In de afgelopen tijd zijn er duizenden wetenschappelijke artikelen verschenen over Covid-19. Slechts enkele tientallen beschreven de relatie met roken.

Sommige artikelen gaan over het verloop van de ziekte bij patiënten met Covid-19. De conclusies zijn meestal dat de ziekte bij rokers vaak ernstiger verloopt. Het risico om te overlijden aan de gevolgen ervan is groter dan bij niet-rokers.

Een ander deel gaat over de vraag of roken een risicofactor is voor het krijgen van de ziekte. Deze literatuur wordt verschillend geïnterpreteerd.

Er zijn in de media verwarrende berichten die suggereren dat roken zou beschermen tegen het oplopen van een besmetting met corona.

Tot nu toe zijn de meeste studies die de relatie tussen roken en corona beschrijven gebaseerd op Chinese patiëntengroepen.

Enkele veel geciteerde studies zijn die van Guan en collega’s (in het New England Journal of Medicine en in het European Respiratory Journal).

Chinese roker LIJKT minder vatbaar

Voornamelijk westerse wetenschappers hebben de Chinese studies vervolgens samengebracht in reviews en meta-analyses.

Uit de resultaten lijkt het beeld naar voren te komen dat onder de opgenomen patiënten met Covid-19 minder rokers zijn dan verwacht kan worden op basis van de prevalentie van roken in de Chinese bevolking.

Dat zou een interessante bevinding kunnen zijn.

In China wordt relatief veel gerookt. Vooral door mannen. Ruim de helft (50,5%) volgens de meest recente meting in 2018. Van de vrouwen rookt slechts 2,1 procent.

Dat van slechts 4-18% in het ziekenhuis opgenomen Covid-19-patiënten in de wetenschappelijke studies wordt gemeld dat zij een huidige roker zijn is een opvallend contrast met het gemiddelde van 27% rokers in de Chinese bevolking.

En zo wordt al snel geconcludeerd dat roken beschermt.

Maar… als de helft van de mannen wordt beschermd, dan zullen het wel vooral Chinese vrouwen zijn die met Covid-19 in het ziekenhuis worden opgenomen?

Nou nee, verre van.

Ongeveer 60 procent is man.

Dat zou natuurlijk kunnen, dat mannen ondanks het feit dat ze beschermd zijn toch vaker ziek worden. Een afdoende verklaring kan Croes hiervoor echter niet bedenken.

Kloppen de cijfers?

In een systematische review van Baradaran zijn tien studies opgenomen met gegevens over roken.

Onder het voorbehoud van grote verschillen tussen de studies, rapporteren zij dat 8,6% van de bevestigde Covid-19 patiënten rookt.

Maar de auteurs merken op dat het onduidelijk is of de gerapporteerde prevalentiecijfers compleet en correct zijn en dat conclusies over de invloed van roken daarom niet mogelijk zijn.

Croes kan zich daar goed in vinden.

Neem volgens haar de studie van Guan, een van de grootste Chinese studies over roken en Covid-19, met gegevens van 1590 patiënten uit 575 ziekenhuizen door heel China.

Slechts één patiënt

Uit de meeste ziekenhuizen kregen zij het dossier van één patiënt opgestuurd (op welke gronden werd deze ene patiënt geselecteerd?) en een team van ervaren clinici scoorde de dossiers.

De aanwezigheid van co-morbide ziekten (zoals cardiovasculaire ziekten of diabetes), werd bepaald op basis van zelfrapportage door de patiënt.

Fragment uit de studie van Guan:

Of er in de 575 ziekenhuizen consequent is gevraagd naar de rookstatus en hoe compleet de verzamelde gegevens hierover zijn, is onduidelijk, want ‘smoking status: never/unknown’ werd als één categorie gerapporteerd. En dat betrof 93% van de patiënten. Uit een ingezonden commentaar op een ander artikel blijkt dat ‘unknown’ juist bij Covid-19 uitstekend te verklaren is: veel patiënten waren te ziek om de vragen over roken te beantwoorden.

Een andere aanwijzing dat de gegevens over roken in de studie van Guan verre van volledig zijn komt uit hun tabel 3: van de 24 COPD-patiënten hebben er slechts 3 ooit gerookt (12,5%); de andere 21 zitten in de categorie ‘smoking status never/unknown’.

Twijfelachtig

Onverwacht, want bekend is dat in grofweg 80% van de gevallen jarenlang roken de oorzaak van COPD is.

Ook onder de patiënten met een cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte vonden zij een opvallend laag aantal rokers.

De gerapporteerde cijfers over het percentage rokers bij Guan zijn daarmee op zijn minst twijfelachtig.

De cijfers van Guan zijn echter wel bepalend in de discussie over de relatie roken en de kans op het krijgen van Covid-19.

Dat komt omdat in maar weinig Covid-19-onderzoek informatie staat over tabaksgebruik.

Dubbele telling

Zo vonden Farsalinos en collega’s dat maar 13 van de 432 studies over Covid-19 die zij op 1 april dit jaar konden vinden gegevens rapporteerden over roken, bij in totaal 5960 patiënten.

Wie goed kijkt ziet dat er nog een tweede studie van Guan onder deze 13 publicaties wordt geschaard, onder 1099 Covid-19 patiënten uit 552 ziekenhuizen verzameld tussen 11 december 2019 en 29 januari 2020.

Het artikel van Guan in het ERJ verzamelde de 1590 patiënten 2 dagen langer, van 11 december 2019 tot 31 januari 2020 en het lijkt heel waarschijnlijk dat daarin ook de 1099 patiënten zitten uit het NEJM-artikel.

Opgeteld is dit ongeveer 45 procent van de Covid-19 patiënten waar Farsalinos zijn conclusies (‘roken beschermt tegen Covid-19’) op baseert: cijfers waarbij getwijfeld kan worden over de betrouwbaarheid van het percentage rokers en waar vermoedelijk een groot deel van de patiënten dubbel wordt meegeteld.

Over de compleetheid van de gegevens over roken uit de andere 11 Chinese studies is weinig duidelijk.

Onvolledig

Ook in de VS zijn voorlopige schattingen van de onderliggende oorzaken bij Covid-19 onvolledig.

Van bijna 75.000 Covid-19 patiënten was informatie over onderliggende factoren compleet voor slechts 7162 patiënten. Dat is nog geen 10 procent. Ongeveer 1500 van hen waren in het ziekenhuis opgenomen.

Een Parijs universiteitsziekenhuis leek de dataverzameling beter op orde te hebben.

Zij vroegen aan 482 Covid-19 patiënten of zij rookten of dat in het verleden hadden gedaan en misten slechts van 9 patiënten het antwoord.

Zij rapporteerden een opvallend laag percentage huidige rokers in hun patiëntengroep (rond 5 procent).

Maar wat buiten alle (media-)aandacht bleef, was dat ongeveer 60 procent van de patiënten een ex-roker bleek te zijn, gedefinieerd als ‘iedereen die was gestopt met roken voordat de vraag werd gesteld’.

Het doet vermoeden dat zich onder de ex-rokers ook patiënten bevonden die pas ‘gisteren’ hun laatste sigaret hadden uitgedrukt. En zo waren er nog een aantal beperkingen aan dit onderzoek.

Hier wreekt zich dat informatie over roken in ziekenhuisdossiers niet systematisch verzameld wordt.

Zelfs niet in ons eigen land.

Er is een mooi onderzoek dat de eerste 100 opgenomen Covid-19-patiënten in het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis beschrijft.

Het geeft een goed overzicht van onderliggende aandoeningen, maar rept niet over tabaksgebruik.

Te snel publiceren

Gelukkig is het in de wetenschap niet ‘het nieuwe normaal’ om zo massaal studies te publiceren die aan alle kanten rammelen.

De gebruikelijk gang van zaken om de kwaliteit van onderzoek te waarborgen bestaat uit het zogeheten ‘peer review’-proces.

Artikelen worden door enkele onafhankelijke vakgenoten kritisch beoordeeld voordat ze worden gepubliceerd.

Momenteel is de behoefte aan kennis over Covid-19 echter zo groot, dat dit tijdrovende peer reviewproces bij een flink aantal manuscripten voorafgaand aan publicatie is overgeslagen.

De discussie kan achteraf worden gevoerd op de website van het tijdschrift, waarna de auteurs soms meerdere nieuwe, verbeterde versies publiceren, of in een enkel geval hun artikel helemaal terugtrekken.

Te haastige conclusies

De media willen nieuws echter snel verspreiden en zij, net als veel wetenschappers, volgen niet meer de discussie die zich vervolgens ontspint op de website van het tijdschrift.

Bovendien worden via social media de te haastige conclusies snel opgepakt en massaal doorgestuurd.

Zo kunnen onterechte conclusies gemakkelijk een eigen leven gaan leiden.

Aan die onterechte conclusies ligt een waslijst aan methodologische fouten ten grondslag.

Croes licht er een paar uit.

Om te beginnen wordt de gevonden prevalentie van roken onder ziekenhuispatiënten met Covid-19 afgezet tegen de prevalentie van roken in de algemene bevolking.

Daarbij wordt geen rekening gehouden met de andere leeftijdsopbouw (ouderen zijn veel vaker een niet-roker), met geslacht en met onderliggend lijden van de opgenomen patiënten waardoor ze al eerder moesten stoppen met roken.

Daarbij komt dat ziekenhuisgegevens niet direct geschikt zijn om het risico van rokers op besmetting met SARS-CoV-2 te bepalen.

Er zijn Covid-19- patiënten die al zoveel onderliggend lijden hebben dat ze niet meer in een ziekenhuis of op de intensive care worden opgenomen.

Dat geldt bijvoorbeeld voor patiënten met ernstige hart-, vaat- en longziekten, die vaak het gevolg zijn van langdurig roken.

Voor veel rokers geldt zelfs dat zij al aan roken-gerelateerde ziekten zijn overleden (ver) voordat ze de leeftijd bereiken van de gemiddelde Covid-19 patiënt in het ziekenhuis.

Ook zijn situaties in landen denkbaar waarin (dure) ziekenhuiszorg voor rokers (vaak de minder bevoorrechte sociaaleconomische bevolkingsgroepen) slechter toegankelijk is.

Logischer zou het zijn om te bepalen wat het percentage (ex-)rokers is onder de geteste personen die Covid-19-positief of Covid-19-negatief zijn.

Geen zuiver beeld

En zelfs dan geeft dit geen zuiver beeld, omdat rokers met ernstige ziekten (zoals COPD of ‘etalagebenen’) al weinig buiten de deur komen en vanwege deze sociale isolatie minder in aanraking komen met het virus.

Bovendien worden cross-sectioneel (op hetzelfde moment bepalen van risicofactor en ziekte) verzamelde ziekenhuisgegevens gebruikt.

In de epidemiologie zijn cross-sectionele studies de zwakste vorm van observationele onderzoeken.

De hoogst haalbare uitkomst bij cross-sectioneel onderzoek is het vinden van een correlatie.

Maar correlatie is geen oorzakelijkheid; correlatie kan duiden op grote denkfouten.

Worden er zo weinig rokers gerapporteerd onder Covid-19-patiënten omdat de ernstig zieke patiënten vanwege (meerdere) co-morbiditeiten al eerder waren gestopt met roken?

Alleen cohortstudies van voldoende omvang, waarin een groep mensen over een langere tijd wordt gevolgd, zijn in staat om te bepalen of een factor beschermend is of niet.

Hoe betrouwbaar zijn gegevens?

Een ander probleem is de betrouwbaarheid van de gegevens over roken. Alle Covid-19-studies baseren zich op zelfrapportage van de patiënt.

Onder normale omstandigheden leidt dat in ziekenhuisdossiers al tot een onderschatting van het werkelijke aantal rokers, omdat ‘ja, ik ben een roker’ geen sociaal wenselijk antwoord is.

In tijden van een pandemie, waarin schaarste dreigt aan bedden en zorgcapaciteit en de kans bestaat dat alleen de sterksten worden opgenomen, zou het zelfs kunnen lonen om te zeggen als patiënt (mocht je daar nog voldoende adem voor hebben) dat je echt bent gestopt met roken, of dat zelfs nooit hebt gedaan.

Zeker omdat het aandeel zorgpersoneel onder de Covid-19 patiënten hoog is en zij beter dan wie ook weten hoe destructief roken voor het lichaam is.

Ook volledig invoelbaar is dat de vragen over wel of niet roken in een overbelast ziekenhuiszorgsysteem simpelweg worden overgeslagen en de variabele automatisch op ‘default’ komt te staan, of wel: niet aanwezig.

Veel studies rapporteren wel of een patiënt een roker is, maar of de anderen niet roken of dat het antwoord onbekend is, blijft onvermeld.

Als zelfs dit soort basale informatie ontbreekt, dan is het ook onmogelijk om een zinnige uitspraak te doen over het aantal ‘pakjaren’ (jaren gerookt vermenigvuldigd met het aantal pakjes per dag: de blootstelling), de tijd sinds het stoppen met roken of het gebruik van nicotinevervangende middelen.

Nog een hype: nicotine beschermt

De Franse onderzoeker Changeux kreeg onlangs wereldwijde aandacht vanwege zijn hypothese dat nicotine niet alleen kan beschermen tegen het oplopen van Covid-19, maar ook als behandeling bij Covid-19-patiënten kan worden ingezet.

Toeval of niet, Changeux onderhoudt al een kwart eeuw financiële banden met de tabaksindustrie.

Zijn hypothese begint al met een misvatting: ‘Based on the current scientific literature and on new epidemiological data which reveal that current smoking status appears to be a protective factor against the infection by SARS-CoV-2…‘.

Zoals hierboven samengevat, ontbreekt solide bewijs dat roken tegen Covid-19 beschermt.

Andere onverwachte denkrichtingen in het verhaal zijn dat niet alleen de longen fungeren als ‘porte d’entrée’ van SARS-CoV-2, maar ook de zenuwcellen van het olfactorisch (reuk)systeem, dat naar de hersenen loopt.

Immers, een veel gehoorde klacht van Covid-19-patiënten is dat zij hun reuk verliezen.

Eenmaal in de hersenen zou het virus niet aangrijpen op de algemeen aanvaarde ACE-2-receptor, maar op de nicotine acetylcholine receptor (nAChR).

Via een reeks ‘als-dan’-redeneringen springt Changeux van een röntgenfoto van een stukje van het hondsdolheidsvirus, de worm C. Elegans, slangengif, bloedplaatjes, naar een slecht functionerende nervus vagus, met en passant een verklaring voor de hoge prevalentie van obesitas en suikerziekte onder Covid-19-patiënten.

En concludeert tenslotte: ‘Covid-19 infection is a nAChR disease‘ die met nicotine voorkómen en behandeld kan worden.

Onverwachte denkers

Doorbraken werden in de wetenschap wel eerder geboekt door onverwachte denkers. Maar zij begonnen met een simpele, kloppende observatie en bouwden vervolgens stapje voor stapje bestaande kennis uit.

De basis waar we het vooralsnog bij Covid-19 mee moeten doen komt uit decennialang onderzoek waaruit blijkt dat luchtwegvirussen harder toeslaan in rokers.

Dat ACE-2 receptoren de plaats zijn waar SARS-CoV-2 het lichaam binnenkomt en dat deze meer aanwezig zijn in rokers en ex-rokers omdat nicotine de expressie van ACE-2 versterkt.

De hypothese dat nicotine juist beschermt is een (levens)gevaarlijk kaartenhuis.

Conclusie

Goede studies ontbreken op dit moment om een definitieve conclusie te trekken over de relatie roken en de kans op het oplopen van Covid-19.

Er is momenteel geen hard bewijs dat roken het risico op Covid-19 vergroot, noch verkleint.

Dit betekent niet dat er geen relatie is, alleen dat wetenschappers deze nog niet hebben vastgesteld.

En zolang ze daar mee bezig zijn, is het meest logische uitgangspunt dat rokers een grotere kans hebben om ziek te worden door een infectie met SARS-CoV-2, net zoals bij alle andere virussen en bacteriën die het gemunt hebben op de luchtwegen.

Daarmee is stoppen met roken belangrijker dan ooit tevoren.

Bron: Trimbos instituut
Foto: Edward Jenner